O acervo do Museu Victor Meirelles foi inicialmente formado por um núcleo de 27 obras de arte de Victor Meirelles provenientes do Museu Nacional de Belas Artes no ano de 1951, durante o processo de criação e abertura da Casa Natal de Victor Meirelles, nome inicial do museu. Ao longo dos anos, o MVM passou a receber por doação de outras instituições e de colecionadores particulares outras obras de arte de Victor Meirelles, de seus professores e alunos, que estão organizadas em uma coleção homônima ao pintor.
Entre os anos 1990 e 1994 o Museu Victor Meirelles esteve fechado para obras de restauração e de aprimoramento de seus espaços internos, período em que foi construída uma Reserva Técnica adequada à guarda do acervo e em que foram desenvolvidos, pela primeira vez, projetos de educação e de exposições temporárias. A partir da doação dos artistas que realizavam exposições no museu e posteriormente incrementada com outras doações, a Coleção XX/XXI foi criada com obras de arte moderna e de arte contemporânea, tornando possível perceber diferentes processos de estudo, de criação artística e uso de técnicas e materiais em relação à produção acadêmica do século XIX.
A aquisição do edifício onde foi instalado o MVM pela União foi autorizada pelo Decreto Lei n° 9014 de 22/02/1946, que previa inicialmente seu tombamento e sua utilização como museu dedicado Victor Meirelles. A casa onde o artista passou sua infância foi tombada como Patrimônio Histórico e Artístico Nacional em 30 de janeiro de 1950 pelo processo 342-T-44, e então inaugurada com o nome de Casa Natal de Victor Meirelles, em 15 de novembro de 1952.
O imóvel também é tombado pela Prefeitura Municipal de Florianópolis (PMF) como Patrimônio Histórico e Artístico do Município de Florianópolis, Decreto Nº 270/86 de 30/12/1986, por ser um dos poucos exemplares remanescentes da arquitetura oitocentista na cidade de Florianópolis; e pelo Decreto Nº 521/89 de 21/12/1989, que classifica como Categoria P1, para ser totalmente conservado pelo excepcional valor histórico, artístico, arquitetônico ou cultural.
A Casa Histórica apresenta características básicas da arquitetura comercial mais frequente na Nossa Senhora do Desterro do século XIX: andar superior destinado à moradia e o andar térreo destinado ao comércio. A casa preserva elementos característicos da arquitetura da época, como a ausência de recuos nas calçadas, cobertura com telhas cerâmicas tipo capa e canal, beirais em beira-seveira e paredes de pedra, tijolo e estuque (técnica em que uma estrutura de madeira é preenchida com barro) revestidas com reboco de cal.
A edificação do MVM passou por várias obras de ampliação e restauração ao longo dos anos, além de prospecções arqueológicas realizadas no subsolo. Atualmente o Museu engloba não só a casa histórica, mas também um prédio anexo, construído em meados do século XX, em que se localizam a Sala de Exposições Temporárias, Depósitos e Banheiros, Salas Administrativas, Sala de Conservação e Reserva Técnica, Biblioteca, Copa e Auditório.
